1. Congelación de productos
Cuando la solución se congela rápidamente (la temperatura desciende en 10 ~ 50 ° C por minuto), los cristalitos mantienen el tamaño visible bajo el microscopio; por el contrario, cuando se congelan lentamente (1°C/min), los cristales formados son visibles a simple vista. Los cristales gruesos dejan un gran espacio en la sublimación, lo que puede mejorar la eficiencia de la liofilización. Los cristales finos dejan un pequeño espacio después de la sublimación, lo que dificulta la sublimación de la capa inferior. Las partículas terminadas producidas por congelación rápida son finas, con los méritos de una apariencia uniforme, grandes en un área de superficie específica, buenas en estructura porosa, rápidas en disolución y relativamente más fuertes en la absorción de humedad de los productos terminados. Los medicamentos se precongelan en la liofilización de dos maneras: una es que los productos se enfrían en el horno de secado al mismo tiempo; La otra es esperar a que el estante de la caja de secado se enfríe a unos -40 ° C y luego colocar el producto. El primero es equivalente a la congelación lenta, mientras que el segundo está entre la congelación rápida y la congelación lenta, por lo que a menudo se utiliza para tener en cuenta la eficiencia de la liofilización y la calidad del producto. La desventaja de este método es que cuando el producto se coloca en la caja, el vapor de agua en el aire se condensará en el estante rápidamente. Sin embargo, en la etapa temprana de la sublimación, si la temperatura de la plataforma aumenta más rápido, es posible exceder la carga normal del condensador debido a la sublimación de grandes áreas. Este fenómeno es particularmente pronunciado en verano. La congelación del producto está en un estado estático. La experiencia ha demostrado que el fenómeno del sobreenfriamiento es fácil de ocurrir, lo que llevará a que la temperatura del producto alcance el punto eutéctico, pero el soluto aún no está cristalizado. Para superar el fenómeno de sobreenfriamiento, la temperatura de congelación del producto debe ser inferior a un rango por debajo del punto eutéctico, y debe mantenerse durante un período de tiempo hasta que el producto se congele por completo.
2. Condiciones y velocidad de sublimación
La sublimación puede comenzar cuando la presión de vapor de saturación del hielo a una cierta temperatura es mayor que la presión parcial del vapor de agua en los alrededores; La succión y captura de vapor de agua por el condensador que es inferior a la temperatura del producto es la condición necesaria para mantener la sublimación. La distancia recorrida por un gas entre dos colisiones consecutivas se denomina trayectoria libre media, que es inversamente proporcional a la presión. Bajo presión normal, es diminuta y las moléculas de agua sublimadas chocan con el gas fácilmente y luego regresan a la superficie de la fuente de vapor, por lo que la velocidad de sublimación es muy lenta. A medida que la presión disminuye por debajo de 13.3Pa, la trayectoria libre promedio aumenta en 105 veces, lo que hace que la velocidad de sublimación sea significativamente más rápida. Las moléculas de agua que salen volando rara vez cambian sus propios aspectos, formando así un flujo de vapor direccional. La bomba de vacío desempeña el papel de eliminar el gas en el liofilizador para mantener la baja presión necesaria para la sublimación. 1 gramo de vapor de agua es 1.25L a presión normal, pero se expande a 10,000 L a 13.3Pa. Es imposible para las bombas de vacío ordinarias bombear un volumen tan grande en un tiempo unitario. De hecho, el condensador forma una bomba de vacío especial para capturar vapor de agua. La temperatura de producción y condensación suele ser de -25°C y -50°C. A esta temperatura, la presión de vapor saturado del hielo es de 63.3Pa y 1.1Pa respectivamente, creando un diferencial de presión significativo entre la superficie de sublimación y la superficie de condensación. Si la presión parcial del gas no condensable en el sistema se puede descuidar en este momento, promoverá que el vapor de agua sublimado del producto llegue a la superficie del condensador direccionalmente a un cierto caudal y forme escarcha. El calor de sublimación del hielo es de aproximadamente 2822J / g. Si el proceso de sublimación no suministra calor, el producto solo puede reducir su energía interna para compensar el calor de sublimación hasta que su temperatura sea igual a la temperatura del condensador y luego la sublimación se detendrá. Se suministra suficiente calor al producto para mantener la diferencia de temperatura entre la sublimación y la condensación.
3. Proceso de sublimación
En la primera etapa de calentamiento (etapa de sublimación de masa), la temperatura del producto debe ser inferior a su punto eutéctico por un rango. Por lo tanto, la temperatura del estante debe ser controlada. Si el producto se ha secado parcialmente pero la temperatura excede su punto eutéctico, el producto se derretirá en este momento. En este momento, el líquido derretido está saturado de hielo, pero no con soluto, por lo que el soluto seco se disolverá en él rápidamente y finalmente se concentrará en un bloque congelado delgado, que tiene una mala apariencia y una tasa de disolución deficiente. Si el producto se funde en la etapa posterior de la sublimación, será absorbido por el sólido poroso seco debido a la pequeña cantidad de líquido derretido, lo que hace que el bulto se dañe después de la liofilización, y también se puede encontrar que la velocidad de disolución es lenta al agregar agua para la disolución. En el proceso de sublimación, aunque la temperatura del estante y el producto es bastante diferente, la temperatura de la placa, el condensador y el vacío básicamente no cambian. Por lo tanto, la absorción de calor de sublimación es relativamente estable y la temperatura del producto es relativamente constante. A medida que el producto se seca de arriba a abajo, la resistencia de la sublimación del hielo aumenta gradualmente. La temperatura del producto también aumentará ligeramente en consecuencia hasta que los cristales de hielo sean invisibles a simple vista. En este momento, se ha eliminado más del 90% del agua. Hasta ahora, el proceso de sublimación básicamente ha terminado. Para garantizar la sublimación de toda la caja de productos, la temperatura del estante aún debe mantenerse durante una etapa antes de la segunda etapa de calentamiento. El porcentaje restante de agua se llama agua residual, que es diferente del agua libre en propiedades físicas y químicas. El agua residual incluye agua combinada químicamente y agua físicamente combinada, como la cristalización del agua cristalina combinada, el agua unida por proteínas a través de enlaces de hidrógeno y el agua adsorbida en la superficie sólida o capilar. La presión de vapor saturado del agua residual disminuye en diferentes grados debido a la resistencia por una cierta gravedad, por lo que la velocidad de secado disminuye obviamente. Aunque el aumento de la temperatura del producto puede promover la gasificación del agua residual, si excede una cierta temperatura, la actividad biológica también puede disminuir bruscamente. La temperatura de secado más alta para garantizar la seguridad de los productos debe determinarse mediante experimentos. Por lo general, en la segunda etapa, la temperatura de la placa es de aproximadamente 30 ° C y se mantiene constante. Al comienzo de esta etapa, la temperatura del producto aumenta rápidamente a medida que aumenta la temperatura de la placa y el agua residual se evapora menos. Sin embargo, a medida que la temperatura del producto se acerca gradualmente a la temperatura de la placa, la conducción de calor se vuelve más lenta y lleva mucho tiempo esperar pacientemente. La experiencia práctica muestra que el tiempo de secado del agua residual es casi igual al tiempo de sublimación, y a veces incluso lo supera.
4. Curva de liofilización
La curva de liofilización se obtiene registrando el cambio de temperatura de la estantería y la temperatura del producto según el cambio de tiempo. La curva típica de liofilización divide la temperatura del estante en dos etapas. La temperatura del estante se mantiene baja durante la sublimación de masa, que generalmente se puede controlar entre -10 ° C y 10 ° C de acuerdo con la situación real. En la segunda etapa, la temperatura del estante se elevará de acuerdo con las propiedades del producto adecuadamente. Este método es adecuado para productos con bajo punto de fusión. Si se desconoce el rendimiento del producto y el rendimiento de la máquina es deficiente o su trabajo no es lo suficientemente estable, es más seguro usar este método. Si el punto eutéctico del producto es alto, el grado de vacío del sistema se puede mantener bien y la capacidad de refrigeración del condensador es suficiente, entonces se puede adoptar cierta velocidad de calentamiento para elevar la temperatura del estante a la temperatura máxima permitida hasta que finalice la liofilización. Sin embargo, también es necesario asegurarse de que la temperatura del producto durante la sublimación de masa no debe exceder el punto eutéctico. Si el producto es inestable al calor, la temperatura de la placa de la segunda etapa no debe ser demasiado alta. Para mejorar la velocidad de sublimación en la primera etapa, la temperatura del estante se puede aumentar por encima de la temperatura máxima permitida del producto a la vez; Cuando la etapa de sublimación de masa esté básicamente terminada, la temperatura del estante se reducirá a la temperatura máxima permitida. Aunque los dos últimos métodos han mejorado la velocidad de sublimación de la masa, la capacidad antiinterferencia se reducirá en consecuencia, y la disminución repentina del grado de vacío y la capacidad de refrigeración o la falla de energía pueden derretir los productos. Un enfoque razonable y flexible del primer método es un método cada vez más común utilizado hoy en día.