I. Sistema material
En la producción de medicamentos asépticos, los atributos de calidad de cada material (materias primas, agua para inyección, materiales de empaque que contactan directamente con el medicamento) están relacionados con los atributos clave de calidad del producto final. Los procedimientos para la recepción, pendiente de inspección, muestreo, inspección, liberación, almacenamiento, distribución y uso de materiales de producción de la empresa deben verificarse para confirmar su aplicabilidad. Para conocer los requisitos de muestreo, consulte el apéndice de muestreo de GMP (modificado en 2010). Las inspecciones del sistema de materiales deben centrarse en materiales estériles y/o comprados sin pirógenos.
Las áreas de especial preocupación para un sistema de gestión de materiales de productos asépticos incluyen:
1. Sistema de agua
El agua para inyección es un componente de muchos productos estériles. El agua para inyección también se utiliza para la despirogenización (o endotoxina) y limpieza de equipos y tapones de goma.
(1) Observar y comprender los elementos del sistema de producción y distribución de agua.
(2) Evaluar los planos de construcción del sistema de agua, comprobar si hay fugas, pendiente de la tubería (verificando planos axonométricos y ángulos de pendiente), callejones sin salida, accesorios no sanitarios en el sistema de distribución, etc.
(3) Evaluar cómo establecer límites de alerta microbiana y límites de corrección.
(4) Evaluar los puntos de muestreo, los procedimientos, la frecuencia y las pruebas.
(5) Revisar los procedimientos de calibración y mantenimiento preventivo de equipos críticos, incluidos los procedimientos de planificación y renovación de equipos.
(6) Verifique los datos originales para confirmar que el trabajo anterior se ha completado de acuerdo con el procedimiento.
(7) Verificar y observar el monitoreo de rutina del sistema de agua (TOC en línea y conductividad).
(8) Verifique los datos de tendencias para pruebas químicas, microbiológicas y de endotoxinas bacterianas.
(9) Verificar investigaciones para resultados en o por encima de los límites de alerta y correctivos.
2. Vapor puro
El vapor puro se utiliza principalmente para la esterilización por calor húmedo y otros procesos, como la esterilización de equipos y tuberías, con contacto directo con equipos o superficies de elementos, o contacto con otros elementos que pueden afectar la calidad del producto. Cuando se condensa vapor puro, debe cumplir con los requisitos de agua para inyección y, al mismo tiempo, es necesario monitorear el gas no condensable, el valor de sobrecalentamiento, el valor de secado y otros elementos.
3. Gas de proceso
El control del gas de proceso y el equipo relacionado se puede verificar junto con los sistemas de instalaciones y equipos. Se debe prestar especial atención al control de los pasos de filtración de la terminal de gas de proceso y las pruebas de integridad del filtro, incluidos los gases inertes utilizados para proteger el producto.
4. Materiales
Se debe minimizar el nivel de contaminación microbiana de los materiales. Cuando sea necesario, los estándares de calidad de los materiales deben incluir elementos de inspección de límites microbianos, endotoxinas bacterianas o pirógenos.
(1) tapón de goma desechable
Los fabricantes de preparaciones que utilizan tapones de goma desechables deben realizar auditorías estrictas a los proveedores de tapones de goma y agregar elementos de inspección de endotoxinas y cosas extrañas visibles a los estándares de calidad del control interno.
(2) Detección de endotoxinas microbianas y bacterianas de materiales
Evaluar el sistema de gestión de materiales de la empresa para determinar si establecer y justificar estándares para las pruebas de endotoxinas microbianas o bacterianas. Revise los datos de las pruebas para confirmar que los materiales cumplen con los estándares. Si no se cumple con el estándar, confirmar si se lleva a cabo una investigación para determinar la causa e implementar una acción correctiva.
(3) Confirmación estándar de materiales de empaque en contacto directo con medicamentos
Las propiedades físicas y químicas de los materiales de envasado que entran en contacto directo con los productos farmacéuticos son fundamentales para la esterilidad y la estabilidad del producto final. Algunos materiales de empaque que entran en contacto directo con los productos farmacéuticos parecen similares (color y tamaño), pero están hechos de diferentes materiales o tienen diferentes tratamientos de superficie, como los tapones de caucho siliconado y el tratamiento de sulfuro de amonio de vidrio Tipo I. Por lo tanto, se deben verificar los procedimientos de evaluación relevantes del establecimiento para garantizar que los materiales de empaque que entren en contacto directo con los productos farmacéuticos siempre cumplan con los estándares apropiados.
La integridad de los materiales de empaque que entran en contacto directo con los medicamentos es muy importante para los productos estériles, por lo que también es necesario verificar si la empresa ha verificado la exactitud del material y el tamaño de los materiales de empaque que entran en contacto directo con los medicamentos a través de pruebas.
(4) Integridad de los materiales de empaque en contacto directo con las drogas
El sellado inadecuado de los sellos de los contenedores puede conducir a la contaminación del producto. Por lo tanto, la integridad de los materiales de empaque que entran en contacto directo con los productos farmacéuticos es fundamental para garantizar que los productos permanezcan estériles durante el transporte, el almacenamiento y el uso. Las pruebas y estudios para evaluar la integridad de todos los materiales de envasado de productos estériles que entren en contacto directo con los medicamentos deben incluir como mínimo:
①Verifique que todos los conjuntos de sellos de contenedores entrantes cumplan con los estándares, incluidas las especificaciones y dimensiones.
② Confirmar que el trabajo de investigación correspondiente simule completamente las condiciones del proceso de esterilización, incluidas las peores condiciones de procesamiento y almacenamiento.
③Confirme que se utiliza una muestra adecuada para la prueba de verificación. Por ejemplo, para productos esterilizados terminalmente, las muestras de prueba seleccionadas deben haber sido sometidas al número máximo especificado de esterilizaciones.
④La sensibilidad de la prueba se describe en detalle.
⑤La integridad del sello del contenedor debe demostrarse mediante verificación como parte del programa de estudio de estabilidad (que puede reemplazarse por pruebas de esterilidad) y debe cubrir la fecha de vencimiento del producto.
(5) Transferencia de materiales
Los materiales de empaque que entren en contacto directo con el producto deben seguir la ruta más simple durante el proceso de entrega de limpieza, esterilización y uso. Los materiales de empaque que entren en contacto directo con el producto durante el proceso de entrega deben sellarse y almacenarse de manera que se evite la contaminación secundaria. El proceso de transferencia de material debe prestar atención al método de transferencia para evitar la contaminación secundaria, como: transferencia de acuerdo con el proceso de operación especificado, método de empaque y medidas correspondientes, tiempo de almacenamiento, etc.