21. ¿Puedo solicitar un método de prueba para determinar el nivel de contaminación y la resistencia al calor (valor D) del microorganismo antes de la esterilización?
Respuesta: el nivel de contaminación microbiana generalmente se intercepta mediante filtración por membrana y luego se transfiere a la superficie del medio sólido, se cultiva y se cuenta. El volumen de filtración y el número de microorganismos interceptados deben pagarse para garantizar una tasa de detección suficiente (rendimiento de filtración suficiente) y contabilidad (demasiados microorganismos interceptados para ser contados).
22. ¿Cómo calcular la cantidad de inoculación según el valor D?
Ni es el número de inoculación de esporas termotolerantes con indicador biológico; No hay límite de microorganismos contaminados antes de la esterilización; Do es el valor D máximo permisible de microorganismos contaminados; Di es el valor D de las esporas termotolerantes bio-indicadoras.
23. Para los productos finales esterilizados por el método de probabilidad residual, si el microorganismo de cada lote es límite antes de la esterilización y el tiempo límite de prueba es de 72 horas, mientras que el ciclo de producción continuo real es mucho más corto que 72 horas, el resultado de la prueba es solo una referencia. al nivel de garantía aséptica del producto esterilizado?
Respuesta: Es obvio que el resultado de la prueba del contenido de microorganismos antes de la esterilización está muy por detrás del proceso de producción y no está destinado al control intermedio del lote actual de productos.
La importancia de la inspección: primero, para evaluar el nivel de garantía aséptica de este lote de productos; segundo, después de acumular datos de contenido microbiano para muchos lotes antes de la esterilización durante mucho tiempo, el estado de contaminación microbiana de cada proceso del sistema de producción antes de la esterilización puede evaluarse por completo, para indicar si el sistema de producción puede controlar efectivamente la contaminación microbiana en un buen nivel y si hay que mejorarlo.
24. ¿Puedo preguntar método de estudio de especies y cantidad de microorganismos? ¿El equipo requerido? Si se adopta el método de probabilidad residual, ¿es necesario determinar el nivel de microorganismos en el proceso de producción y cuánto aumentará el costo si se introduce? Como gran fabricante de infusiones, ¿debería establecerse un laboratorio microbiológico especial para detectar el nivel de contaminación microbiana antes de la esterilización mediante el método de probabilidad residual?
Respuesta: El grado de contaminación microbiana-es decir, la cantidad puede examinarse de acuerdo con el método de prueba de límite microbiano de la Farmacopea; Las especies de microorganismos se pueden identificar a su vez a partir de los siguientes aspectos:
1) Observar la morfología de la colonia a simple vista;
2) Morfología y movilidad microscópica;
3) Prueba bioquímica general: tinción de Gram o prueba de KOH al 3 por ciento;
4) Identificación bioquímica (es decir, prueba API) para identificar especies
Cuando se utiliza el método de probabilidad residual, se debe detectar el nivel de contaminación microbiana del producto antes de la esterilización, incluida la prueba de ebullición de bacterias contaminadas (p. ej., 100 grados, 15 minutos) y el recuento microbiano.
El laboratorio microbiológico es esencial para los fabricantes de inyecciones, y sus funciones básicas deben incluir pruebas de límite microbiano de materias primas y auxiliares, pruebas de contaminación microbiana antes de la esterilización, pruebas asépticas de productos, pruebas de endotoxinas bacterianas, inspección dinámica del entorno de producción (recuento de partículas de aire, bacterias flotantes). y sedimentación de bacterias). Los laboratorios habilitados también pueden realizar los siguientes trabajos: identificación de microorganismos (se recomienda que el laboratorio central del grupo realice la identificación de API), calibración de indicadores biológicos (es decir, determinación del valor D, se sugiere que el laboratorio central de el grupo empresarial lleva a cabo este trabajo).
25. ¿Es necesario verificar el proceso de esterilización para el método de sobre-esterilización? ¿Cuál es la diferencia entre el proceso de investigación y desarrollo de productos y la verificación en la producción real del método de probabilidad residual?
Respuesta: por supuesto, se requiere verificación. Artículo 83 del Apéndice de las CGMP de la UE: se deben verificar todos los procesos de esterilización. El método de probabilidad residual es el diseño del proceso de esterilización, que en sí mismo necesita ser verificado y confirmado.
26. ¿Es el método de sobre-muerte seguro de que no hay necesidad de pruebas de provocación microbiana?
Respuesta: La connotación del método de sobre-eliminación es que la cantidad de microorganismos en el producto se reduce en 12 logaritmos, y la prueba de desafío microbiano es para demostrar que la probabilidad residual de microorganismos no es más de 10- 6, por lo que el método de eliminación excesiva no puede llevar a cabo pruebas de desafío microbiano.
27. ¿El producto final esterilizado está sujeto a una verificación de equipo por separado para cada variedad solicitada para el registro? ¿Es posible verificar el equipo solo una vez y otras variedades pueden ser de uso común? ¿Los datos de verificación de equipos no se pueden adjuntar a los datos de verificación de variedades, sino solo como referencia de archivo?
Respuesta: No es necesario verificar por separado el producto de esterilización final para cada variedad solicitada para el registro. Si la variedad registrada adopta las mismas o menores condiciones de esterilización, la verificación del equipo sólo podrá realizarse bajo la condición de esterilización a mayor temperatura; los datos de verificación del equipo para las condiciones de esterilización de la variedad también deben adjuntarse a los datos de verificación de la variedad.
28. ¿Puede el proceso de esterilización de formas farmacéuticas no-solutivas, semi-sólidas o inyectadas en polvo calcular un valor similar a F0? ¿Se puede calcular SAL? ¿Cuál es la estipulación específica?
Respuesta: No se puede, pero se puede calcular SAL. Consulte el-árbol de toma de decisiones de la selección del proceso de esterilización de la UE.
29. Con respecto a la prueba de llenado del medio de cultivo, si se verifica para la línea de producción o para los productos declarados (cada producto debe llenarse en tres lotes para la verificación), ¿puedo preguntar?
(1) ¿Puede la verificación de la línea de producción reemplazar la prueba de llenado del producto declarado (variedades similares)?
(2) ¿Qué tipo de medio desea, tioglicolato y Martin modificado?
(3) ¿Se requieren tres lotes de pruebas de llenado para diferentes especificaciones de empaque en la inspección GMP?
Respuesta: (1) La prueba de llenado simulado del medio de cultivo debe realizarse de acuerdo con diferentes productos, especificaciones de empaque y formas de empaque. Por ejemplo, si el producto es una inyección de polvo, la prueba de llenado simulado del medio generalmente llenará primero el medio líquido y luego llenará el polvo aséptico del producto simulado (como el polvo aséptico PEG); si es inyección aséptica o inyección de polvo liofilizado-, solo es necesario llenar el medio líquido; si las especificaciones del empaque son de 2ml, 5ml, 10ml, incluso si el mismo producto necesita llevar a cabo su propia prueba de llenado de simulación de medio. Si el empaque es en forma de frascos de viales u otras formas (como jeringa precargada-, ampolla), se deben realizar pruebas de llenado simulado del medio de cultivo, respectivamente, debido al uso de diferentes líneas de producción.
Diana
(1) En el trabajo específico, considerando que la prueba de llenado de simulación media es en realidad una verificación sistemática de toda la línea de producción, incluidos los equipos de producción, el entorno y la operación del personal, etc., si la prueba de llenado de simulación media se lleva a cabo con las peores condición, es decir, la botella es la más grande, la velocidad de llenado es la más lenta, el personal es el más, el tiempo es más largo que el tiempo de producción normal, etc., luego la prueba de llenado de simulación media de cada producto, cada especificación puede también realizarse sin necesidad; si no es la peor condición, se debe realizar la condición, se debe realizar de acuerdo con el producto,.
(2) El medio de amplio-espectro generalmente se usa para promover el crecimiento de bacterias gram-positivas, negativas, levaduras y mohos, como el medio de triptona de soya, y el medio anaeróbico se usa solo en circunstancias especiales.
(3) Solo en el momento de la primera verificación, cada especificación requiere tres pruebas de llenado de simulación de medio exitosas consecutivas, seguidas de dos veces al año y un lote de pruebas de llenado de simulación de medio cada vez.
30. ¿Es factible observar el efecto aséptico del filtro en el proceso de desinfección e instalación en la prueba de llenado del medio, después de esterilizar el medio, antes del llenado y luego filtrado a través de la membrana del filtro?
R: la prueba de llenado medio es una investigación del grado de garantía aséptica de todos los pasos, incluida la filtración aséptica. Se recomienda preparar el medio y utilizarlo directamente en procesos de filtración aséptica y posterior llenado. En la práctica, se debe prestar atención para evitar que partículas insolubles bloqueen el filtro.
31. ¿Cuántos lotes de pruebas de llenado medio se re-validan dos veces al año cada año?
R: Para la revalidación anual de un producto, la práctica habitual es realizar pruebas de llenado medio dos veces al año, cada lote.
32. El tiempo de cultivo estéril de la edición 2005 de la Farmacopea China ha cambiado a 14 días. ¿También es necesario extender la prueba de cultivo a dos temperaturas después de simular y llenar el medio?
R: el tiempo total de cultivo no debe ser inferior a 14 días. Se puede dividir en dos temperaturas (22,5 grados y 32,5 grados) durante al menos 7 días, o una temperatura (22,5 grados) para cultivo directo.
33. Explique qué método estadístico se utiliza y cómo se calcula la tabla.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, donde P es el límite de confianza, N es el número de botellas o lotes simulados, 0.1 por ciento (probabilidad de contaminación)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), donde P es el límite de confianza, N es el número de botellas o lotes y 0,1 por ciento (probabilidad de contaminación)
En la página 259 del libro, hay una tabla sobre la relación entre la cantidad de empaque simulada, la cantidad de contaminación y la probabilidad de contaminación en un empaque simulado con un límite de confianza del 95 por ciento.
34. En la película quincuagésimo-novena en la página 72 del folleto, se menciona que las diferencias en los procedimientos de llenado de medios en las similitudes y diferencias en el proceso de verificación de inyecciones de polvo, polvo liofilizado- las inyecciones y las inyecciones de pequeño volumen son principalmente qué, cómo, dónde y de dónde terminar?
Respuesta: para la inyección de polvo aséptico, la forma de llenado del medio tiene alguna particularidad, si desea preparar un polvo aséptico simulado, agregue el medio líquido a la botella con una jeringa después del envasado; o divida el polvo del medio aséptico por separado. Agregue agua de inyección estéril con una jeringa después de completar. Sin embargo, el propósito es investigar el grado de garantía aséptica de todo el proceso de envasado aséptico.
35. ¿Cómo verificar el sellado de los envases?
R: A menudo se utilizan métodos físicos y microbiológicos para verificar el sellado de los contenedores. La detección física tiene muchas ventajas, como alta sensibilidad, uso conveniente, detección rápida y bajo costo. Durante el período de validez del producto, se pueden utilizar métodos de prueba físicos para determinar si la integridad del empaque cumple con los requisitos prescritos. Una razón importante para las pruebas de integridad del empaque es garantizar que los productos asépticos permanezcan estériles.
Por lo tanto, en la etapa de investigación y desarrollo del empaque del producto, debemos considerar el uso de una prueba de invasión microbiana o un método de prueba física que haya sido probado y sea más efectivo que la detección microbiana para detectar la integridad del empaque del producto. Sin embargo, para la prueba de estabilidad del producto en el período de vigencia, es difícil realizar la prueba de invasión microbiana, por lo que se sugiere adoptar el método de detección física. La prueba de invasión microbiana es una prueba desafiante para la integridad del recipiente de esterilización/sistema de sellado final. En la prueba de verificación, tome la botella de infusión o la botella de cillin (vial), llene el medio y esterilice el tapón y la tapa en la línea de producción normal. Luego, la superficie de sellado del contenedor se sumergió en una solución de alta concentración de bacterias en movimiento y la invasión de microorganismos se eliminó, cultivó y verificó para confirmar la integridad del sistema de sellado del contenedor. Al mismo tiempo, se necesitaba una prueba de control positivo para confirmar la capacidad de crecimiento del medio de cultivo.
36. En el uso de inmersión microbiana para la verificación del sellado del contenedor, ¿por qué quitar la tapa de aluminio con anticipación, después de quitar la tapa de aluminio, solo hay un tapón de goma, por lo que en el curso de la prueba habrá una fuga de líquido y afectará? los resultados de la verificación?
R: la eliminación de la cubierta de aluminio es para crear una condición más estricta. En la conferencia, se toma como ejemplo la inyección de polvo liofilizado-. Por lo general, hay un alto vacío en el contenedor, lo que no causará fugas. El probador puede juzgar si la eliminación de la cubierta de aluminio es aplicable de acuerdo con las características de su producto.
37. En la validación de sellabilidad, como la validación de bidones de aluminio, los resultados no pueden ser observados por medio de verificación. ¿Hay algún otro método?
R: para contenedores de materias primas asépticas, se recomienda probar métodos físicos, como la infiltración de salmuera.
38. ¿Cuál es la cantidad general de muestreo por validación de fugas y cuál es el período de revalidación?
Respuesta: puede tomar al menos 10 botellas desde el principio, el medio y el final de la línea de prensaestopas para realizar la prueba, la verificación inicial debe investigar la propiedad de sellado de diferentes tiempos en el período de validez y luego verificar que se puede llevar a cabo una vez al año.
39. Hay requisitos en las pautas de validación para la verificación de la sellabilidad de productos de infusión grandes, pero no hay requisitos para sub-envases y productos liofilizados-. ¿No hay necesidad de verificación de sellabilidad?
R: la inyección de gran volumen, la inyección de pequeño volumen, la inyección de polvo debe ser una verificación de sellado del contenedor.
40. ¿Se requieren pruebas de hermeticidad del contenedor en todas las formulaciones inyectables, como ampollas y botellas de solución salina?
R: La prueba de sellado del contenedor debe realizarse en todas las formas de dosificación de inyección, como ampollas y botellas de solución salina. Sin embargo, los métodos utilizados son diferentes. El método de prueba físico generalmente se usa en ampollas, y los métodos físicos y microbiológicos se usan en botellas de cillin.